Sua mãe, Sarah Jane, era uma atriz aposentada, e seu pai, Arthur Lithgow era um produtor e diretor teatral que dirigia o McCarter Theatre em Princeton, New Jersey.. Devido ao trabalho de seu pai, a família mudou-se freqüentemente durante sua infância.
Lithgow foi para a Universidade de Harvard,
onde se formou em 1967. Após a formatura, ganhou uma bolsa integral para estudar em Londres na Academia de Música e Arte Dramática.
Um de seus papéis mais conhecidos é o do reverendo Shaw Moore no
filme Footloose - Ritmo Louco, de 1984. Foi indicado ao Oscar por um papel de transexual que desempenhou no filme The World According to Garp
Fez parte do elenco da série televisiva norte-americana Third Rock from the Sun e integrava o de Dexter durante a quarta
temporada onde faz o papel do assassino Arthur Mitchel, também conhecido por Trinity Killer. Por esse papel, ganhou em 2010 o Golden Globe Award para Melhor Ator (coadjuvante/secundário) em televisão e o Emmy (melhor ator convidado em série de Drama). Também participou dos filmes Santa Claus e Risco Total.
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Shrek [2001],
como Lorde Farquaad (voz)
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